研究業績
研究課題と主要研究業績
(1) 新規生理活性ペプチドホルモン同定研究
生活習慣病では血圧制御、糖代謝、脂質代謝などのホメオスタシスが破綻する状態を呈しますが、これらの仕組みの適切な制御にはペプチド性ホルモンを代表とする多彩な内因性の生理活性物質の役割が重要です。しかし、近年はヒト循環血中の新規生理活性因子もほとんど発見されなくなりました。これは血中に大量に存在する大分子量蛋白を除去してはるか低濃度のペプチド性因子を分離・精製する技術が存在しないため、循環血中の低分子量ペプチドの構造決定は困難の極みであることに起因します。また当教室の七里らは過去にヒト全長濃縮cDNAライブラリーをバイオインフォマティクス解析し、推測された内因性ペプチド配列を化学合成してその機能を解析する「in silicoペプチド探索法」を考案し、強力な生理活性因子であるサリューシンを同定しました。この研究手法を応用しつつ、本学理学部プロテオミクスセンターが開発した血清・血漿中の小分子量ペプチドの高効率抽出・同定技術を併用して、数多くの新規血中nativeペプチド配列から新規生理活性ペプチドホルモンを同定するプロジェクトをすすめています。病態生理学的解明に加え、内因性生理活性因子として重要な機能を有するものを同定し、ペプチド創薬シーズを探索しています。
- Fujimoto K, Hayashi A, Kodera Y, Saito T, Toki T, Ogawa A, Kamata Y, Takano K, Katakami H, Shichiri M.
Identification and quantification of plasma free salusin-β, an endogenous parasympathomimetic peptide.
Scientific Reports 2017;7:e8275 - Suzuki-Kemuriyama N, Nakano-Tateno T, Tani Y, Hirata Y, Shichiri M.
Salusin-β as a powerful endogenous antidipsogenic neuropeptide.
Scientific Reports 2016; 6:e20988 - Ogawa A, Fujimoto K, Hayashi A, Chida S, Sato K, Takai K, Masaki T, Suzuki A, Kamata Y, Takano K, Koyama T, Shichiri M.
Physiological fluctuations of human plasma total salusin-β, an endogenous parasympathomimetic/proatherosclerotic peptide.
Peptides 2014;59:83-88 - Fujimoto K, Hayashi A, Kamata Y, Ogawa A, Watanabe T, Ichikawa R, Iso Y, Koba S, Kobayashi Y, Koyama T, Shichiri M.
Circulating levels of human salusin-β, a potent hemodynamic and atherogenesis regulator.
PLoS One 2013;8:e76714 1-8 - Watanabe T, Nishio K, Kanome T, Matsuyama T, Koba S, Sakai T, Sato K, Hongo S, Nose K, Ota H, Kobayashi Y, Katagiri T, Shichiri M, Miyazaki A:
Impact of salusin-α and -β on human macrophage foam cell formation and coronary atherosclerosis.
Circulation 2008;117:638-648 - Shichiri M:
Reply to 'Salusins; newly identified bioactive peptides with hemodynamic and mitogenic activities'
Nature Medicine 2007:13;661-2 - Izumiyama H, Tanaka H, Egi K, Sunamori M, Hirata Y, Shichiri M:
Synthetic salusins as cardiac depressors in rat.
Hypertension 2005;45:419-425 - Shichiri M, Ishimaru S, Ota T, Nishikawa T, Isogai T, Hirata Y:
Salusins; newly identified bioactive peptides with hemodynamic and mitogenic activities.
Nature Medicine 2003;9:1166-1172
(2) 糖尿病合併症発症・進展予測バイオマーカーの同定・解析
糖尿病における心疾患の発症・進展に直接関与するヒト血中大分子量蛋白がα2マクログロブリンであることをプロテオーム技術にて同定しました。本蛋白は従来から血管合併症や心疾患との強い関連が報告され、慢性疾患における合併症、特に心疾患発症を予測できる新たなバイオマーカーとして期待されていました。糖尿病腎症の初期にアルブミン尿が出現すると大分子量蛋白であるα2マクログロブリンの産生量が増大しますが、これまで糖尿病初期に出現するわずかなアルブミン尿によって、なぜ心血管疾患の発症頻度が著明に増大するのか不明でした。当研究室ではアルブミン尿が心疾患発症に重要な役割を果たしているかも知れない重要な蛋白を制御している可能性を初めて提起しました。
- Yoshino S, Fujimoto K, Takada T, Kawamura S, Ogawa J, Kamata Y, Kodera Y, Shichiri M.
Molecular form and concentration of serum α2-macroglobulin in diabetes.
Scientific Reports 2019;9:12927 - Yoshino S, Takada T, Fujimoto K, Shiono T, Shichiri M.
Serum α2-macroglobulin levels in ischemic heart disease.
Kitasato Medical Journal 2019;49:46-51 - Takada T, Kodera Y, Matsubara M, Kawashima Y, Maeda T, Fujita Y, Shichiri M.
Serum monomeric α2-macroglobulin as a clinical biomarker in diabetes.
Atherosclerosis 2013;228:270-276
(3) 持続血糖計測装置を用いた糖尿病の血糖動態プロファイルの解析
持続血糖計測装置(continuous glucose monitoring)は本邦では2010年4月に保険収載されましたが、当科ではその有用性にいち早く着目し、すでに2006年9月から詳細な血糖動態を把握する目的で、１型糖尿病をはじめとするインスリン依存性糖尿病はもちろん、耐糖能異常合併妊婦や糖尿病血液透析患者、糖尿病合併内分泌疾患などにおいても、よりより血糖動態をめざして日常臨床に活用してきました。これまでの多数の血糖動態データから、治療法や病態別に細分化して数学的な解析を進めてきた結果、グリコアルブミン/HbA1c比が血糖の日内変動に高く相関することなどを見出しました。これらの研究結果は血糖コントロールの良否にかかわらず、高い血糖日内変動や無自覚低血糖をきたす可能性を見出す有効な指標となることがわかり、外来糖尿病診療においても合併症の発症・進展を阻止するための手段として活用しています。
- Hayashi A, Takano K, Masaki T, Yoshino S, Ogawa A, Shichiri M.
Distinct biomarker roles for HbA1c and glycated albumin in patients with type 2 diabetes on hemodialysis.
Journal of Diabetes and its Complication 2016;30:1494-99 - Ogawa A, , Hayashi A, Kishihara E, Yoshino S, Takeuchi A, Shichiri M.
New indices for predicting glycaemic variability.
PLoS One 2012;7:e46517
(4) 糖尿病性腎症の発症・進展阻止に向けた集学的研究
末期腎不全による血液透析導入の最大の原疾患は糖尿病性腎症であり、透析への移行を阻止する重要性はいうまでもありません。しかし、糖尿病では尿所見などの検査値異常を示さない時期からすでに糖尿病性腎症が発症・進行しており、腎障害の進展を防止するには糖尿病専門医が早期から腎症の発症/進展を視野に入れた診療を心がける必要があります。これまで努力してきた糖尿病性腎症の早期の病態の診断法や、体液貯留に対する薬物治療、さらに食事療法の効果についての成果を日常診療にも生かしています。
- Takada T, Masaki T, Hoshiyama A, Toki T, Kamata Y, Shichiri M.
Tolvaptan alleviates excessive fluid retention of nephrotic diabetic renal failure unresponsive to furosemide.
Nephrology 2018;23:883-6 - Chida S, Fujita Y, Ogawa A, Hayashi A, Ichikawa R, Kamata Y, Takeuchi A,
Takano K, Shichiri M.
Levels of albuminuria and risk of developing macroalbuminuria in type 2 diabetes: historical cohort study.
Scientific Reports 2016;6:e26380 - Moriya T, Tsuchiya A, Okizaki S, Hayashi A, Tanaka K, Shichiri M.
Glomerular hyperfiltration/increased glomerular filtration surface are associated with renal function decline in normo- and microalbuminuric type 2 diabetes.
Kidney Int 2012;81:486-93 - Shichiri M, Nishio Y, Ogura M, Marumo F:
Effects of low protein very low phosphorus diet on diabetic renal insufficiency with proteinuria.
Am J Kid Dis 1991;18:26-32 - Shichiri M, Nishio Y, Marumo F:
Low-protein diet and progression of renal disease in diabetic nephropathy.
Lancet 1990;i:411-412 - Shichiri M, Iwamoto H, Marumo F:
Diabetic hypouricemia as an indicator of clinical nephropathy.
Am J Nephrol 1990;10:115-122
(5) ２型糖尿病に合併する非糖尿病性腎疾患の診断と管理に関する解析研究
２型糖尿病はさまざまな合併症・併発症をきたすため、糖尿病性腎症以外の腎障害を合併する頻度が高く、これらを鑑別して併行して管理することが重要ですが、糖尿病の病態による腎疾患なのか、他の原発性腎疾患によるものなのか鑑別は困難なことが多いです。後者を鑑別して糖尿病性腎症との病態の相違を踏まえて管理にあたるためのさまざまな工夫を検討してまいりました。さらに北里大学病院において約25年間にわたって蓄積された2万人を越える糖尿病患者の経過について、個人情報保護を徹底したうえで解析を続けてきました。日本人糖尿病の長期予後予測、関連因子、慢性合併症の傾向、病型別の特徴などを分析し、新たなエビデンスの構築を目的とする研究を行うとともに、その研究成果は外来・入院治療に還元しております。
- Chida S, Fujita Y, Ogawa A, Hayashi A, Ichikawa R, Kamata Y, Takeuchi A,
Takano K, Shichiri M.
Levels of albuminuria and risk of developing macroalbuminuria in type 2 diabetes: historical cohort study.
Scientific Reports 2016;6:e26380 - Shiigai T & Shichiri M:
Late escape from the anti-proteinuric effect of ACE inhibitors in non-diabetic renal disease.
Am J Kidney Dis 2001;37:477-83 - Shichiri M, Nishio Y, Ogura M, Suenaga M, Marumo F.
Effects of dietary protein restriction on hemodynamics in chronic renal failure.
Kidney Int 1993;43:443-7. - Shichiri M, Hosoda K, Nishio Y, Ogura M, Suenaga M, Saito H, Tomura S,
Shiigai T:.
Red cell volume distribution curves in the diagnosis of glomerular and non-glomerular haematuria.
Lancet 1988;i:908-11 - Shichiri M:
Differenciating glomerular and non-glomerular haematuria.
Lancet 1988;ii:446-44 - Shichiri M, Oowada A, Nishio Y, Tomita K, Shiigai T:
Use of autoanalyser to examine urinary red-cell-morphology in the diagnosis of glomerular haematuria.
Lancet 1986;ii:781-782
(6) 糖尿病ケトアシドーシスの病態による治療法の最適化研究
北里大学病院における過去１5年間にわたる糖尿病性ケトアシドーシスの特徴や治療経過を解析した結果、１型糖尿病と２型糖尿病にはその誘因や病態に明らかな差異があることが明らかになりました。その結果、最適化した治療法にも両者に違いが生じるため、適正かつ迅速な治療成績をうるために必要な条件などを詳細に検討しました。２型糖尿病では、脱水、高血糖、電解質欠乏がより顕著であり、補正には十分な注意が必要です。
- Kamata Y, Takano K, Kishihara E, Watanabe M, Ichikawa R, Shichiri M.
Distinct clinical characteristics and therapeutic modalities for diabetic ketoacidosis in type 1 and type 2 diabetes mellitus.
Journal of Diabetes and its Complication 2017;31:468-72
(7) SGLT2阻害薬による有用性の検討
SGLT2阻害薬は我が国では2014年4月に新規販売承認されましたが、どのような日本人糖尿病患者にとくに有用な血糖動態の改善が期待できるかなど不明な部分も数多いです。従来の薬物ではコントロールに苦慮する糖尿病も少なくありませんが、SGLT2阻害薬は種々の主要臓器疾患や死亡率を減少させることが明らかになり、その作用を正確に把握して使用することは糖尿病治療の進歩の一助になると考えられます。SGLT2阻害薬による血糖動態変化、体組成変化、脂肪肝の改善をはじめとする各種代謝状態の変化を短期的・長期的に詳細に評価しながら診療を行っています。
- Inoue M, Hayashi A, Taguchi T, Arai R, Sasaki S, Takano K, Inoue Y, Shichiri M.
Effects of canagliflozin on body composition and hepatic fat content in type 2 diabetes patients with non-alcoholic fatty liver disease.
J Diabetes Investigation 2019;10:1004-1011 - Hayashi A, Takano K, Kawai S, Shichiri M.
SGLT2 inhibitors provide an effective therapeutic option for diabetes complicated with insulin antibodies.
Endocrine Journal 2016;63:187-191
(8) 下垂体腺腫におけるホルモン発現・分泌制御機構の解析
末端肥大症やクッシング病における下垂体腫瘍による成長ホルモン・ACTHの発現・分泌制御に関しては、未だ明らかでないメカニズムが存在します。これまでに下垂体腫瘍細胞からの成長ホルモン分泌に、直接、関与する重要な制御メカニズムなどを見出しました。ホルモン産生制御機構は臨床的に重要ですが、これらは他のホルモン産生制御にも普遍的に関与する可能性があります。
- Tani Y, Yamada S, Inoshita N, Hirata Y, Shichiri M.
Regulation of growth hormone secretion by (pro)renin receptor.
Scientific Reports 2015;5:e10878 - Tani Y, Inoshita N, Sugiyama T, Kato M, Yamada S, Shichiri M, Hirata Y:
Upregulation of CDKN2A and suppression of cyclin D1 gene expressions
in ACTH-secreting pituitary adenomas.
European Journal of Endocrinology 2010;163:523-529
(9) 血中蛋白メチオニン残基の酸化ストレス臨床バイオマーカーとしての意義
酸化ストレスは高血圧、糖尿病、脂質異常などの生活習慣病や喫煙などを介して、心臓病、がん、認知症などの重篤な疾患の発症への関与が知られており、老化を促進する危険因子ともいわれています。しかし、日常臨床で酸化ストレスレベルを正確に評価できる有用な検査法はありません。蛋白質のメチオニン残基の酸化は可逆的な反応であり、微弱な酸化ストレスを鋭敏に反映します。本学理学部プロテオミクスセンターとの共同研究では、このメチオニン残基の酸化状態に注目し、糖尿病を始め生活習慣病の種々の病態における血清アルブミンのメチオニン残基の酸化レベルを高精度LC-MSで正確かつ安定的に定量解析できる方法の開発に成功しました。重篤な疾患の発症を予測する有用なバイオマーカーになり得るものとして臨床応用を目指しています。
- Suzuki S, Kodera Y, Saito T, Fujimoto K, Momozono A, Hayashi A, Kamata Y, Shichiri M.
Methionine sulfoxides in serum proteins as potential clinical biomarkers of oxidative stress.
Scientific Reports 2016;6:e38299
(10) ペプチドホルモン結合蛋白、血中自己抗体同定法の開発研究
重要なペプチドホルモンでありながら血中濃度の測定すらできない因子も数多く、また、自己免疫機序の関与が明らかであるにもかかわらず自己抗体が同定できていない疾患もあります。従来、ペプチドホルモンやペプチド性バイオマーカーが結合する血中蛋白や自己抗体を同定することは困難でしたが、本学理学部プロテオミクスセンターとの共同研究により、結合蛋白を溶出して質量分析により同定する新手法の開発研究を行っており、成果を収めつつあります。
- Toki T, Kodera Y, Konno R, Hirata Y, Saito T, Shichiri M.
A novel strategy to identify autoantigens by proteomic analysis of plasma IgG-bound proteins.
J Electrophoresis 2019;63:99 - Hoshiyama A, Fujimoto K, Konno R, Sasaki S, Momozono A, Kodera Y,
Shichiri M.
Identification of plasma binding proteins for glucose-dependent insulinotropic polypeptide.
Endocrine Journal 2019;66:621-628
(11) ヒト血中プロレニンの分子型の同定と血中濃度測定系の開発
腎臓から分泌されるレニンはプロレニンから合成されます。プロレニンはレニンと比較し血液検査の条件に影響を受けにくいとされていますが、その生理作用は未だ不明な点が多いです。当研究室では独自に作製したプロレニンプロセグメントの高感度特異的抗体を用いてプロレニン分子を特異的に認識する新規直接測定系を構築しました。本法を用いて、原発性アルドステロン症などの２次性を含む高血圧におけるプロレニン血中濃度を測定し、生体内での動態を探ることにより、新たな診断マーカーあるいは治療標的としての可能性について検討を進めています。
