自己免疫性脳炎

　自己免疫性脳炎は、脳に特異的な免疫応答によって生じる脳炎の一型であり、通常、neuronあるいはgliaの細胞表面抗原に対する自己抗体を認めます。抗N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体脳炎は、2007年に、ペンシルバニア大学のDalmau教授らによって提唱された「卵巣奇形腫関連傍腫瘍性脳炎」であり、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体を構成しているNR1 subunitの細胞外抗原（GluN1）に対する抗体（抗GluN1抗体）を介して発症すると考えられている自己免疫性脳炎です。若年女性に好発し、感冒症状後に急速に統合失調症様の精神症状が出現し、痙攣、中枢性低換気、遷延性意識障害、口・顔面に好発する奇妙な異常運動を特徴とする脳炎です。一方、本邦では1997年に日本大学神経内科学の亀井聡教授が若年女性に好発する重篤な臨床経過をたどる急性非ヘルペス性脳炎をacute juvenile female non-herpetic encephalitis（AJFNHE）と命名し、AJFNHEの名称で報告されてきました。
私たちは本邦で提唱されてきたAJFNHEと米国で提唱された抗NMDA受容体脳炎とが同一疾患であることを示す臨床データを Dalmau教授とともに報告し、2007年9月にNeurologyの電子版に掲載しました。その後、本邦においても脳炎発症早期から卵巣奇形腫が検索されるようになり、早期腫瘍切除と免疫療法の併用療法により、機能回復が促進することを報告してきました。　
　現在では、全体に占める腫瘍合併率は約38%と腫瘍非合併例の方が多いこと、約半数の症例は第一選択療法（ステロイドパルス療法、免疫グロブリン大量療法、血漿交換療法）に抵抗性を示すことも明らかとなり、難治例では早期からシクロフォスファミド大量静注療法やリツキシマブなどの第二選択療法が推奨されてきています。現在では、小児科や精神科でも本疾患が注目されており、本邦においても本疾患は稀な疾患ではないと認識されてきています。
また、てんかん発作やてんかん重積状態の一部にも抗神経細胞表面抗原抗体が関与していることが示されている一方で、原因不明の新規発症難治性てんかん重積状態（cryptogenic new-onset refractory status epilepticus: C- NORSE）では、これらの自己抗体ではなく、むしろ神経炎症が病態に関与していることを示唆するデータも示されてきています。
さて、北里大学医学部脳神経内科学では、現在、以下の前向き臨床研究を実施しています。

臨床研究

研究課題名：自己免疫性神経疾患における自己抗体測定と病態の解明に関する前方視的研究
(承認番号：B20-280)

患者さまの医療情報と生体試料（血清および髄液）の研究利用について

　

2023年5月15日


　自己免疫性神経疾患、特に、自己免疫性脳炎およびその類縁疾患では、2007年以降、病気の直接的原因と考えられる神経細胞表面（NS）抗原に対する自己抗体（抗NS抗体）が次々と発見されてきました。抗NMDA受容体抗体は最初に発見された抗NS抗体です。現在では、多数の抗NS抗体が報告されています。これらの抗NS抗体は病原性のある抗体であり、抗体を除去することによって神経症状が改善することが示されています。
　しかし、本邦では、これらの自己抗体を測定できる施設は少なく、一部の抗体しか測定されていないため、診断目的で、血清や髄液を別の自己免疫性疾患専門の中核研究機関（例えば、スペインのDalmau研究室）に送り、抗体を測定しているのが現状です。それには費用と時間がかかります。また、未知の抗原に対する自己抗体が関与していると推測される自己免疫性神経疾患も少なくないと推測されます。
　これらの自己免疫性脳炎およびその類縁疾患を発症された患者さまでは、診断を確定、あるいは除外するために、自己抗体測定が必要です。本邦における自己免疫性脳炎およびその類縁疾患の診断率を向上させ、早期診断・早期治療を実現するために、本研究を開始しました。
　対象となるのは、1999年1月1日〜2028年1月31日の間に自己免疫性脳炎およびその類縁疾患の疑いで、北里大学病院脳神経内科に入院あるいは紹介され、診断および治療上の必要性から文書で同意取得後に抗NS抗体を測定された患者さまです。1999年1月1日〜2028年3月31日までの情報を調査対象とし、研究実施期間は、2021年1月29日～2028年3月31日です。
　調査項目は、発症時の年齢、性、臨床症候、臨床診断、頭部CT・MR画像、脳血流SPECT、脳波、血清および髄液所見、治療内容、神経学的所見、人工呼吸器装着の有無と装着期間、合併症の有無、臨床経過、入院時、退院時および最終受診時の機能予後です。これらの情報を分析・保存する上で、全ての患者さまは匿名化され、氏名や住所などの患者さまを直接特定できる個人情報は削除します。診断および治療上の必要性から採取した生体試料は当大学脳神経内科研究室内の冷凍庫に保管し、抗NS抗体測定の目的で使用し、抗NS抗体の検出率および標的抗原と臨床病型との関係を明らかにします。なお、診断確定の目的で、個人情報を除いた情報とともに生体試料の一部をバルセロナ大学のDalmau教授に提供します。その際、試料は輸送業者を介して、情報は電子的配信で提供されます。
　診断および治療上の必要性から採取した試料は当大学脳神経内科研究室内の冷凍庫に保管し、抗NS抗体測定の目的で使用し、抗NS抗体の検出率および標的抗原と臨床病型との関係を明らかにします。
　これらのデータは、外部からアクセスできない北里大学病院内のコンピューター内に電子媒体として保存され、厳重に管理されます。臨床研究終了後も、二次利用する可能性があるため、これらのデータは保存されます。しかし、二次利用の可能性がなくなった時点で消去されます。研究成果は学会や雑誌などで報告されることがありますが、氏名や住所などの個人情報は一切公表されることはございません。保管したデータを再利用する際には、その内容を含む計画書を別途作成し、倫理審査を経た上で実施します。なお、本研究に関連し開示すべき利益相反関係にある企業等はありません。また、研究者等の利益相反状況については、北里大学利益相反委員会に申請をし、承認を得ています。
　本研究の調査対象に該当する患者さまで診療情報および試料の研究への使用を同意されない方は、2028年3月31日までにお申し出ください。なお、同意されない場合でも不利益が生じることはありません。また、本研究に関してご質問などがございましたら、下記の連絡先までご連絡ください。

連絡先
〒 252-0374
神奈川県相模原市南区北里1-15-1
北里大学医学部 脳神経内科学
研究責任者：飯塚高浩（いいづか たかひろ）
TEL: 042-778-8136

主な業績

  1. Iizuka T, Sakai F, Ide T, Monzen T, Yoshii S, Iigaya M, Suzuki K, Lynch DR, Suzuki N, Hata T, Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal. Neurology. 2008 Feb 12;70(7):504-11. doi: 10.1212/01.wnl.0000278388.90370.c3. Epub 2007 Sep 26. 
  2. Seki M, Suzuki S, Iizuka T, Shimizu T, Nihei Y, Suzuki N, Dalmau J. Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Mar;79(3):324-6. doi: 10.1136/jnnp.2007.136473. Epub 2007 Nov 21. 
  3. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, Iizuka T, Guzman M, Graus F, Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol. 2010 Jan;9(1):67-76. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70324-2. Epub 2009 Dec 2. 
  4. Iizuka T, Yoshii S, Kan S, Hamada J, Dalmau J, Sakai F, Mochizuki H. Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis: a long-term observational study. J Neurol. 2010 Oct;257(10):1686-91. doi: 10.1007/s00415-010-5604-6. Epub 2010 Jun 2. 
  5. Uchino A, Iizuka T, Urano Y, Arai M, Hara A, Hamada J, Hirose R, Dalmau J, Mochizuki H. Pseudo-piano playing motions and nocturnal hypoventilation in anti-NMDA receptor encephalitis: response to prompt tumor removal and immunotherapy. Intern Med. 2011;50(6):627-30. doi: 10.2169/internalmedicine.50.4764. Epub 2011 Mar 16. 
  6. Iizuka T, Leite MI, Lang B, Waters P, Urano Y, Miyakawa S, Hamada J, Sakai F, Mochizuki H, Vincent A. Glycine receptor antibodies are detected in progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM) but not in saccadic oscillations. J Neurol. 2012 Aug;259(8):1566-73. doi: 10.1007/s00415-011-6377-2. Epub 2012 Jan 4. 
  7. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, Honig LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N, Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157-65. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70310-1. Epub 2013 Jan 3. 
  8. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Iizuka T, Kawachi I, Bataller L, Torrents A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology. 2013 Sep 17;81(12):1058-63. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a4a49c. Epub 2013 Aug 14. 
  9. Titulaer MJ, Höftberger R, Iizuka T, Leypoldt F, McCracken L, Cellucci T, Benson LA, Shu H, Irioka T, Hirano M, Singh G, Cobo Calvo A, Kaida K, Morales PS, Wirtz PW, Yamamoto T, Reindl M, Rosenfeld MR, Graus F, Saiz A, Dalmau J. Overlapping demyelinating syndromes and anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol. 2014 Mar;75(3):411-28. doi: 10.1002/ana.24117. 
  10. Kitamura E, Takiyama Y, Nakamura M, Iizuka T, Nishiyama K. Reversible tongue muscle atrophy accelerated by early initiation of immunotherapy in anti-MuSK myasthenia gravis: A case report. J Neurol Sci. 2016 Jan 15;360:10-2. doi: 10.1016/j.jns.2015.11.032. Epub 2015 Nov 18. 
  11. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9. Epub 2016 Feb 20. 
  12. Martinez-Hernandez E, Ariño H, McKeon A, Iizuka T, Titulaer MJ, Simabukuro MM, Lancaster E, Petit-Pedrol M, Planagumà J, Blanco Y, Harvey RJ, Saiz A, Graus F, Dalmau J. Clinical and Immunologic Investigations in Patients With Stiff-Person Spectrum Disorder. JAMA Neurol. 2016 Jun 1;73(6):714-20. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0133. 
  13. Iizuka T, Kaneko J, Tominaga N, Someko H, Nakamura M, Ishima D, Kitamura E, Masuda R, Oguni E, Yanagisawa T, Kanazawa N, Dalmau J, Nishiyama K. Association of Progressive Cerebellar Atrophy With Long-term Outcome in Patients With Anti-N-Methyl-d-Aspartate Receptor Encephalitis. JAMA Neurol. 2016 Jun 1;73(6):706-13. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0232. 
  14. Tominaga N, Iizuka T, Kaneko J, Nagai M, Hara A, Onozawa Y, Kanazawa N, Nishiyama K. Autoimmune brachial amyotrophic diplegia and sensory neuronopathy with Sjögren's syndrome: A case report. J Neurol Sci. 2016 Sep 15;368:1-3. doi: 10.1016/j.jns.2016.06.053. Epub 2016 Jun 25. 
  15. Yanagida A, Iizuka T, Nagai T, Usui R, Kaneko J, Akutsu T, Hanajima R, Kanazawa N, Nishiyama K. MOG-IgG-positive multifocal myelitis with intrathecal IgG synthesis as a spectrum associated with MOG autoimmunity: Two case reports. J Neurol Sci. 2017 Nov 15;382:40-43. doi: 10.1016/j.jns.2017.09.020. Epub 2017 Sep 18. 
  16. Iizuka T, Kanazawa N, Kaneko J, Tominaga N, Nonoda Y, Hara A, Onozawa Y, Asari H, Hata T, Kaneko J, Yoshida K, Sugiura Y, Ugawa Y, Watanabe M, Tomita H, Kosakai A, Kaneko A, Ishima D, Kitamura E, Nishiyama K. Cryptogenic NORSE: Its distinctive clinical features and response to immunotherapy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Sep 25;4(6):e396. doi: 10.1212/NXI.0000000000000396. 
  17. Kaneko A, Kaneko J, Tominaga N, Kanazawa N, Hattori K, Ugawa Y, Moriya A, Kuzume D, Ishima D, Kitamura E, Nishiyama K, Iizuka T. Pitfalls in clinical diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol. 2018 Mar;265(3):586-596. doi: 10.1007/s00415-018-8749-3. Epub 2018 Jan 22. 
  18. Spatola M, Sabater L, Planagumà J, Martínez-Hernandez E, Armangué T, Prüss H, Iizuka T, Caparó Oblitas RL, Antoine JC, Li R, Heaney N, Tubridy N, Munteis Olivas E, Rosenfeld MR, Graus F, Dalmau J. Encephalitis with mGluR5 antibodies: Symptoms and antibody effects. Neurology. 2018 May 29;90(22):e1964-e1972. doi: 10.1212/WNL.0000000000005614. Epub 2018 Apr 27. 
  19. Kaneko J, Kanazawa N, Tominaga N, Kaneko A, Suga H, Usui R, Ishima D, Kitamura E, Akutsu T, Yoshida K, Nishiyama K, Iizuka T. Practical issues in measuring autoantibodies to neuronal cell-surface antigens in autoimmune neurological disorders: 190 cases. J Neurol Sci. 2018 Jul 15;390:26-32. doi: 10.1016/j.jns.2018.04.009. Epub 2018 Apr 8. 
  20. Tominaga N, Kanazawa N, Kaneko A, Kaneko J, Kitamura E, Nakagawa H, Nishiyama K, Iizuka T. Prodromal headache in anti-NMDAR encephalitis: An epiphenomenon of NMDAR autoimmunity. Brain Behav. 2018 Jul;8(7):e01012. doi: 10.1002/brb3.1012. Epub 2018 Jun 1. 
  21. Kitamura E, Kondo Y, Kanazawa N, Akutsu T, Nishiyama K, Iizuka T. Autoimmune Encephalitis as an Extra-articular Manifestation of Rheumatoid Arthritis. Intern Med. 2019 Apr 1;58(7):1007-1009. doi: 10.2169/internalmedicine.1846-18. Epub 2018 Nov 19. 
  22. Ueno H, Iizuka T, Tagane Y, Yamasaki F, Akiyama Y, Hosomi N, Maruyama H. Focal hyperperfusion and elevated lactate in the cerebral lesions with anti-GABAaR encephalitis: A serial MRI study. J Neuroradiol. 2020 May;47(3):243-246. doi: 10.1016/j.neurad.2019.10.001. Epub 2019 Nov 5. 
  23. Mattozzi S, Sabater L, Escudero D, Ariño H, Armangue T, Simabukuro M, Iizuka T, Hara M, Saiz A, Sotgiu S, Dalmau J, Graus F. Hashimoto encephalopathy in the 21st century. Neurology. 2020 Jan 14;94(2):e217-e224. doi: 10.1212/WNL.0000000000008785. Epub 2019 Dec 27. 
  24. Joubert B, García-Serra A, Planagumà J, Martínez-Hernandez E, Kraft A, Palm F, Iizuka T, Honnorat J, Leypoldt F, Graus F, Dalmau J. Pregnancy outcomes in anti-NMDA receptor encephalitis: Case series. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jan 16;7(3):e668. doi: 10.1212/NXI.0000000000000668. 
  25. Martinez-Hernandez E, Guasp M, García-Serra A, Maudes E, Ariño H, Sepulveda M, Armangué T, Ramos AP, Ben-Hur T, Iizuka T, Saiz A, Graus F, Dalmau J. Clinical significance of anti-NMDAR concurrent with glial or neuronal surface antibodies. Neurology. 2020 Jun 2;94(22):e2302-e2310. doi: 10.1212/WNL.0000000000009239. Epub 2020 Mar 11. 
  26. Mikami T, Amano E, Iizuka T, Machida A. A Case of Bilaterally Synchronized Faciobrachial Dystonic Seizures in Anti-Leucine-Rich Glioma Inactivated-1 Encephalitis. Mov Disord Clin Pract. 2020 Mar 31;7(4):470-471. doi: 10.1002/mdc3.12934. 
  27. Amano E, Machida A, Kanazawa N, Iizuka T. Cerebrospinal fluid MOG-antibodies in anti-NMDA receptor encephalitis with leptomeningeal enhancement. Neurol Sci. 2020 Sep;41(9):2635-2638. doi: 10.1007/s10072-020-04343-3. Epub 2020 Apr 3. 
  28. Yanagida A, Kanazawa N, Kaneko J, Kaneko A, Iwase R, Suga H, Nonoda Y, Onozawa Y, Kitamura E, Nishiyama K, Iizuka T. Clinically based score predicting cryptogenic NORSE at the early stage of status epilepticus. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jul 29;7(5):e849. doi: 10.1212/NXI.0000000000000849. 
  29. Sugiyama A, Suzuki M, Suichi T, Uchida T, Iizuka T, Tanaka K, Yoneda M, Kuwabara S. Gerstmann's Syndrome in a Patient Double-positive for Antibodies against the N-methyl-D-aspartate Receptor and NH2-terminal of α-enolase. Intern Med. 2021 May 1;60(9):1463-1468. doi: 10.2169/internalmedicine.6344-20. Epub 2020 Nov 23. 
  30. Fujino Y, Shiga K, Hori M, Tamura A, Iizuka T. Case Report: Dexmedetomidine for Intractable Clusters of Myoclonic Jerks and Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity in Progressive Encephalomyelitis With Rigidity and Myoclonus. Front Neurol. 2021 Jul 12;12:703050. doi: 10.3389/fneur.2021.703050. 
  31. Guasp M, Landa J, Martinez-Hernandez E, Sabater L, Iizuka T, Simabukuro M, Nakamura M, Kinoshita M, Kurihara M, Kaida K, Bruna J, Kapetanovic S, Sánchez P, Ruiz-García R, Naranjo L, Planagumà J, Muñoz-Lopetegi A, Bataller L, Saiz A, Dalmau J, Graus F. Thymoma and Autoimmune Encephalitis: Clinical Manifestations and Antibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Jul 23;8(5):e1053. doi: 10.1212/NXI.0000000000001053. 
  32. Mizutani Y, Adachi S, Nakano S, Hayashi K, Higashi A, Kikuchi K, Maeda T, Murate K, Shima S, Iizuka T, Ueda A, Ito M, Watanabe H. Severe dysautonomia in glycine receptor antibody-positive progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM): A case report. Auton Neurosci. 2022 Jan;237:102910. 
  33. Suga H, Yanagida A, Kanazawa N, Ohara H, Kitagawa T, Hayashi M, Onozawa Y, Nagata N, Kaneko J, Kitamura E, Nishiyama K, Iizuka T. Status epilepticus suspected autoimmune: Neuronal surface antibodies and main clinical features. Epilepsia. 2021;62(11):2719-2731. 
  34. Suga H, Kanazawa N, Nagata N, Nagashima M, Nishiyama K, Iizuka T. Immunotherapy-responsive recurrent extensive white matter disease without neuronal or glial surface antibodies: A case report. Neuroimmunology Reports. 2022;2: 100142. 
  35. Winklehner M, Bauer J, Endmayr V, Schwaiger C, Ricken G, Motomura M, Yoshimura S, Shintaku H, Ishikawa K, Tsuura Y, Iizuka T, Yokota T, Irioka T, Höftberger R. Paraneoplastic Cerebellar Degeneration With P/Q-VGCC vs Yo Autoantibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Jul 7;9(4):e200006. 
  36. Akanuma H, Iizuka T, Abe D, Yoshida K, Matsuda N, Sugimoto K, Hashimoto Y, Kanai K. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with small cell lung cancer and cytotoxic T-cell-mediated pathology: Case report. Front Immunol. 2022 Aug 19;13:952868. 
  37. Shimohama S, Iizuka T, Takizawa T, Watanabe N, Tezuka T, Matsuda K, Yamanoi K, Kanazawa N, Kawamura Y, Yoshikawa T, Suzuki T, Takao M, Nakahara J, Izawa Y. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with concurrent human herpes virus-6A deoxyribonucleic acid detection: An autopsy case. Neuropathology. 2022 Nov 8. d 
  38. Watanabe T, Nakamori M, Ishikawa K, Motoda A, Neshige S, Yamamoto S, Katahira K, Higaki T, Ueno H, Iizuka T, Maruyama H. Reversible Brain Atrophy in Cryptogenic New-onset Refractory Status Epilepticus: A Case Report. Intern Med. 2022 Nov 9. 
  39. Nagata, N., Kanazawa, N., Mitsuhata, T., Iizuka, M., Nagashima, M., Nakamura, M., Kaneko, J., Kitamura, E., Nishiyama, K., Iizuka T. Neuronal surface antigen-specific immunostaining pattern on a rat brain immunohistochemistry in autoimmune encephalitis. Front Immunol., 13: 2023,

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