自己免疫性脳炎

抗N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体脳炎は、2007年1月ペンシルバニア大学のDalmau教授らによって提唱された 「卵巣奇形腫関連傍腫瘍性脳炎」であり、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体のNR1/NR2ヘテロマーに対する抗体(抗NMDA受容体抗体) を介して発症すると考えられている脳炎です。若年女性に好発し、感冒症状後に急速に統合失調症様症状が出現し、痙攣、中枢性低換気、遷延性意識障害、口顔 面に好発する奇異な異常運動を特徴とする重篤な脳炎です。死亡率は7%と言われています。本邦では1997年に日本大学神経内科学の亀井 聡教授が若年女性に好発する重篤な臨床経過をたどる急性非ヘルペス性脳炎をAcute juvenile female non-herpetic encephalitis(AJFNHE)と命名し、以後AJFNHEの名称で報告されてきました。

私たちは本邦で提唱されてきたAJFNHEと、米国で提唱された抗NMDA受容体脳炎とが同一疾患であることを示す臨床データを Dalmau教授とともに報告し、2007年9月にNeurologyの電子版に掲載されました。その後、本邦においても脳炎発症早期から卵巣奇形腫が検索されるようになり、早期腫瘍切除と免疫療法の併用療法により、回復が促進することを、現在埼玉国際頭痛センター長である坂井文彦教授と、慶應大学神経内科学教授の鈴木則宏教授とともに報告しました。

現在では、全体に占める腫瘍合併率は38%と、腫瘍非合併例の方が多いこと、約半数の症例は第一選択免疫療法(ステロイドパルス療法、免疫グロブリン大量療法、血漿交換療法)に抵抗性を示すことが明らかとなり、発症早期からシクロフォスファミド大量療法などの第二選択免疫治療が推奨されてきています。現在では、小児科領域や精神科領域でも本疾患は注目されており、本邦においても本疾患は決して稀ではないです。現在、西山和利教授とともに、自己免疫性脳炎の診断・治療に向けた臨床研究を実施しています。

現在進行中の臨床研究について

自己免疫性脳炎における抗神経細胞表面抗体に関する研究

 

2017年10月27日

患者さま医療情報の研究利用について


 自己免疫性脳炎は自己免疫機序によって生じる脳の炎症性疾患です。2005年以降、自己免疫性脳炎の一部に、神経の細胞表面に発現している抗原(タンパク質)に対する抗体(抗神経細胞表面抗原抗体)が検出され、その抗体が直接脳炎を発症させることが明らかにされました。2007年にはグルタミン酸という神経伝達物質の受け皿(グルタミン酸受容体)の1つであるNMDA受容体に対する抗体(抗NMDA受容体抗体)が発見され、以後、抗AMPA受容体抗体、抗GABAB受容体抗体、抗LGI1抗体、抗DPPX抗体、抗グリシン受容体抗体、抗GABAA受容体抗体など、新規の抗神経細胞表面抗原抗体が次々と同定されてきています。

 これらの抗体は、細胞表面に発現している受容体やシナプスに関連した抗原蛋白に結合することにより、抗原そのものが持つ本来の機能を障害する病原性のある抗体であり、抗体を除去することによって神経症状が改善することが明らかにされています。しかし本邦ではこれらの抗体を測定できる施設は少なく、一部の抗体しか測定されていないため自己免疫性脳炎の全体像を捉えることは困難です。

 この度、北里大学医学部神経内科学では、自己免疫性脳炎におけるこれらの新規の抗体の臨床的意義を明らかにする目的で、自己免疫性脳炎に関する後ろ向き調査を実施することになりました。対象となるのは、1999年1月1日〜2017年9月12日の間に自己免疫性脳炎およびその関連疾患の疑いで、北里大学病院(新病院を含む)、あるいは北里大学東病院神経内科に入院、あるいは神経内科を受診され、診断目的で新規の抗体を測定した患者さまです。

 調査項目は、発症時の年齢、性別、臨床診断、頭部CT・MR画像、脳波、脳血流SPECT、血清および髄液所見、治療内容、神経学的所見、人工呼吸器装着の有無と装着期間、合併症の有無、臨床経過、入院時、退院時および最終受診時の機能予後です。これらの情報を分析・保存する上で、全ての患者さまは匿名化され、氏名や住所などの患者さまを直接特定できる個人情報は削除します。

 収集したデータを基に、抗体の有無、臨床病型、画像所見、臨床経過、治療、合併症および機能予後との関係を評価します。これらのデータは、外部からアクセスできない北里大学新病院内のコンピューター内に電子媒体として保存され、厳重に管理されます。研究終了後、データは消去されます。研究成果は学会や雑誌などで報告されることがありますが、氏名や住所などの個人情報は一切公表されることはございません。

 本研究の調査対象に該当する患者さまで調査に同意されない方は、平成30年2月28日までにお申し出ください。なお、本調査に同意をされない場合でも不利益が生じることはありません。また、本研究に関してご質問などがございましたら、下記の連絡先までご連絡ください。

連絡先
〒 252-0374
神奈川県相模原市南区北里1-15-1
北里大学医学部 神経内科学
研究責任者:飯塚高浩(いいづか たかひろ)
TEL: 042-778-8111

主な業績

  1. Iizuka T, Sakai F, Ide T, Monzen T, Yoshii S, Iigaya M, Suzuki K, Lynch DR, Suzuki N, Hata T, Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal. Neurology. 2008;70:504-511.
  2. Seki M, Suzuki S, Iizuka T, Shimizu T, Nihei Y, Suzuki N, Dalmau J. Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:324-6.
  3. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman D, Skeen M, Grisold W, Kimura A, Ohta K, Iizuka T, Graus F, Moss S, Balice-Gordon R, Dalmau J. The GABA(B) Receptor is a Novel Autoantigen of Limbic Encephalitis with Prominent Seizures. Lancet Neurol. 2010;9:67-76.
  4. Iizuka T, Yoshii S, Kan S, Hamada J, Dalmau J, Sakai F, Mochizuki H. Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis: a long-term observational study. J Neurol. 2010;257:1686-91.
  5. Uchino A, Iizuka T, Urano Y, Arai M, Hara A, Hamada J, Hirose R, Dalmau J, Mochizuki H. Pseudo-piano playing motions and nocturnal hypoventilation in anti-NMDA receptor encephalitis: response to prompt tumor removal and immunotherapy. Intern Med. 2011;50(6):627-30.
  6. Iizuka T, Leite MI, Lang B, Waters P, Urano Y, Miyakawa S, Hamada J, Sakai F, Mochizuki H, Vincent A. Glycine receptor antibodies are detected in progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM). J Neurol. 2012:259:1566-73.
  7. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, Honig LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N, Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor encephalitis: a cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:157-165.
  8. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Iizuka T, Kawachi I, Bataller L, Torrents A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Late onset anti-N­methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Neurology. 2013;81:1058-63.
  9. Titulaer MJ, Höftberger R, Iizuka T, Leypoldt F, McCracken L, Cellucci T, Benson LA, Shu H, Irioka T, Hirano M, Singh G, Cobo Calvo A, Kaida K, Morales PS, Wirtz PW, Yamamoto T, Reindl M, Rosenfeld MR, Graus F, Saiz A, Dalmau J. Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol. 2014;75(3):411-28.
  10. Kitamura E, Takiyama Y, Nakamura M, Iizuka T, Nishiyama K. Reversible tongue muscle atrophy accelerated by early initiation of immunotherapy in anti-MuSK myasthenia gravis: A case report. J Neurol Sci. 2016 Jan 15;360:10-2.
  11. Graus F, Titulaer JM, Balu R, Benseler S, Bien GC, Cellucci T, Cortese I, Dale CR, Gelfand MJ, Geschwind M, Glaser AC, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani RS, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld RM, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger K, Waters P, Dalmau J. Clinical Approach to Diagnosis of Autoimmune Encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404.
  12. Martinez-Hernandez E, Ariño H, McKeon, A, Iizuka T, Titulaer, JM, Simabukuro MM, Lancaster E, Petit-Pedrol M, Jesús Planagumà J, Blanco Y, Harvey JR, Saiz A, Graus F, Dalmau J. Clinical and Immunologic Investigations in Patients With Stiff-Person Spectrum Disorder. JAMA Neurol. 2016 Jun 1;73(6):714-20
  13. Iizuka, T., Kaneko, J., Tominaga, N., Someko, H., Nakamura, M., Ishima, D., Kitamura, E., Masuda, R., Oguni, E., Yanagisawa, T., Kanazawa, N., Dalmau, J., Nishiyama, K., Association of progressive cerebellar atrophy with long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis. JAMA Neurol. 2016 Jun 1;73(6):706-13.
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  15. Yamamoto D, Uchiyama T, Ohashi T, Iizuka T. A case of steroid-responsive unilateral encephalitis with anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies. Neurol Clin Neurosci. 2017; 5(3);101-102.
  16. Yanagida A, Iizuka T, Nagai T, Usui R, Kaneko J, Akutsu T, Hanajima R, Kanazawa, K, Nishiyama N. MOG-IgG-positive multifocal myelitis with intrathecal IgG synthesis as a spectrum associated with MOG autoimmunity: two case reports. J Neurol Sci. 2017;382(15):40-43.
  17. Iizuka T, Kanazawa N, Kaneko J, Tominaga N, Nonoda Y, Hara A, Onozawa Y, Asari H, Hata T, Kaneko J, Yoshida K, Sumitra Y, Ugawa Y, Watanabe M, Tomita H, Kosakai A, Kaneko A, Ishima D, Kitamura E, Nishiyama K, Cryptogenic NORSE: its distinctive clinical features and response to immunotherapy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e396.
  18. Kaneko A, Kaneko J, Tominaga N, Kanazawa N, Hattori, K, Ugawa Y, Moriya A, Kuzume D, Ishima D, Kitamura E, Nishiyama K, Iizuka T. Pitfalls in clinical diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol. 2018;265:586-596.